默沙东研发的众多新药中,抗寄生虫病的伊维菌素(Ivermectin)是颇具传奇色彩的。
寄生虫所引发的疾病折磨了人类数千年之久,已经成为一个重要的全球性问题。尤为严重的是,由于医疗和卫生条件的限制,这类疾病往往感染的是世界上最为贫困的人群,这就为人类改善健康和追求幸福带来了沉重的负担。
我们所生活的是一个复杂的生物世界,繁衍生息的不仅仅有人类和其他大型动物,更有其他一些对人类有害甚至致命的有机体。许多寄生虫会导致疾病。在人口众多的第三世界国家里,各种各样的寄生虫病,比如热带的疟疾、血吸虫病等,依然严重地威胁着人类的健康。
如寄生蠕虫,据估计,世界上有三分之一的人口饱受其害,特别是在撒哈拉以南的非洲、南亚和中南美洲更为流行。
在撒哈拉沙漠以南的非洲国家里,有一种令人谈之色变的寄生虫病,因为多发于居住在河边的人群,被称为“河盲症(riverblindness)”。在水源奇缺的撒哈拉沙漠以南地区,部落民族一般都沿河而居,以利农耕和放牧,然而在那一带的河水里繁殖的黑蝇携带着一种被称为“盘尾丝虫(OnchocercaVolvlus)”的寄生虫蚴。
在河边作息的人们被黑蝇叮咬后,盘尾丝虫蚴便注入了体内,长大的成虫(可长达两尺!)聚集于皮下,奇痒无比。一旦成虫进入患者的眼睛,就会引起角膜的炎症,最终导致失明。在一些发病严重村落里,50岁以上的成年人中失明的患者可多达60%!
除了可怕的盘尾丝虫病之外,淋巴丝虫病也是由寄生蠕虫导致的,它所危害的人口超过一亿!淋巴丝虫病由于淋巴回流受阻,会导致机体出现慢性肿胀,留下终生瘢痕和残致等,包括橡皮肿(淋巴水肿)和阴囊淋巴积液等。
年代中期,默沙东的研究人员与世界各地的研究机构合作,收集各种土壤样品,从中培养、筛选和寻找抗微生物的活性物质。结果,在收集到的4万多个土壤样品里,只有在一个土壤样品的培养和筛选过程中,发现了一类全新的抗寄生虫的化合物,而且活性极高。
这唯一的土壤样品是由日本东京的北里研究所提供的,它来自东京郊外的一家高尔夫球俱乐部。
提供土壤样本的是日本的微生物学家大村智(Satoshiōmura,-),他也是一位天然产物的分离专家。
他主要研究土壤中的链霉菌,我们知道,链霉菌能够产生大量具有抗菌活性的物质,例如链霉素。而大村智用高超的技巧开发了大规模培养和塑造细菌的独特方法。他从土壤样本中分离出来新的链霉菌菌株,并成功地在实验室中进行培养。
从数以千万计的培养物中,他挑选出了最具希望的50种,并深入地分析它们在抗有害微生物方面的活性。正是在这50种最有可能成功的培养样本中,一种活性极高的全新化合物即将诞生。
很快,土壤样本被送到了默沙东公司。威廉·坎贝尔(WilliamC.Campbell,-)是一名研究寄生虫的专家。在获得了大村智提供的链霉菌培养体之后,他开始系统地研究它的功能。
由坎贝尔领导的团队通过对此菌种进行培养、发酵、分离和纯化之后,得到了一些含糖的大环内酯类有机化合物,这种成分对动物体内的寄生虫具有显著的疗效。于是,这种生物活性物质经提取纯化之后就被命名为艾维菌素(Avermectin)。
艾维菌素家族的不同成员对不同寄生虫的选择性不一样。把艾维菌素家族的一员,艾维菌素-B1(Avermectin-B1)的一个碳碳双键(C22=C23)通过均相催化加氢还原,一步反应就做成了一个集中了艾维菌素家族不同成员的优点的新化合物,它就是伊维菌素!
伊维菌素抗寄生虫活性之强实属罕见!
比如,每千克体重0.毫克的口服剂量足以杀死狗体内的幼年心脏蠕虫(Dirolilariaimmitis,也叫heartworm),即使对于伊维菌素不太敏感的牛食道口线虫(Oesophagostomumradiatum)和牛肺蠕虫(Dictyocaulusviviparus),每千克体重0.05毫克的口服剂量也就够了。
相比之下,其他口服药物的用量在每千克体重40毫克以上。
伊维菌素的适用面也很广,能有效地杀死各种线蠕虫和跳蚤、虱子等寄生虫,每月一次用药几微克就可以有效地防止心脏蠕虫对狗的侵害。
寄生虫病在欧美发达国家的人群里已经不多见了,但是在美国的畜牧业和宠物业,每年因为牲畜得寄生虫病而造成的商业损失不下30-40亿美元。
兽用的伊维菌素上市之后,很快成为家畜和宠物抗寄生虫的理想用药,年销售额接近十亿美元,日本的北里研究所也因此获得了可观的提成。最初的菌种经发酵后每立升只能产生大约9微克艾维菌素,经过工艺部门的不断筛选和优化,新菌种发酵后艾维菌素的产量提高了5-6个数量级。
多年来只有默沙东拥有能产生艾维菌素的唯一菌种,直到年,意大利的一家实验室才找到了第二个能产生艾维菌素的菌种,结束了默沙东对艾维菌素的垄断!
在研发伊维菌素的过程中,默沙东的科学家们注意到了伊维菌素可以有效地杀死一种与盘尾丝虫很类似的马的寄生虫,他们敏锐地判断出伊维菌素也许能杀死盘尾丝虫,从而治愈河盲症。
但是,由于盘尾丝虫引起的角膜炎症对视力的破坏是永久性的,不会因为伊维菌素杀死患者体内的盘尾丝虫而逆转。治愈河盲症,不仅可以解除患者皮下的瘙痒,还可以使早期的病人免于失明的痛苦,却不能使已经失明的晚期病人恢复视力。
很快,他们就拟定了进一步研究的方案,递交给了当时主管研发的公司副总裁罗伊.瓦杰洛斯(RoyVagelos)博士。