瑞德西韦,抗ldquo新冠肺炎rd

编者按:

中国正面临新型冠状病毒肺炎的严峻挑战,对症和特效药物的筛选和研发,是一件有着重大意义的工作。

2月5日下午,医院王辰、曹彬团医院宣布启动瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的临床研究。

但近日,网上流传的抗病毒药物瑞德西韦在武汉“显效”的传闻,正在武汉负责该药物临床试验的医院副院长曹彬教授还为此专门辟谣:“这一说法不实。”

那么,被大众寄予厚望的“瑞德西韦”的真实研发情况是怎样的呢?请看下文。

1月31日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了多篇关于新型冠状病毒(-nCoV)病例的论文,其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现。

该患者在住院的第七天晚上,接受了remdesivir的静脉输注。第八天,该患者的临床症状出现了立竿见影的改善,除了干咳和流鼻涕外,不再需要吸氧(氧饱和度也恢复到了94%-96%),已没有其他症状。

这个对于当前处于新型冠状病毒阴影下的医药界,无异打开了一扇窗户,吸引了大家的所有目光和期待。

此前,尽管目前没有任何数据证明remdesivir抗-nCoV的活性,但是remdesivir已经处于三期临床,同时在体外和动物模型身上显示出了较好的抗MERS和SARS病毒的活性,这些病毒跟-nCoV结构相似。

因此,在本次疾病初期就有部分专业人士(如知乎博主:杀生丸)呼吁尝试使用该药来治疗。

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No.1

瑞德昔韦的概况

Remdesivir(GS-,瑞德昔韦)是一种正在开发中的抗病毒药物,由吉利德科学公司与美国疾病防治中心(CDC)、美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)联合开发。

该药一种新型的腺嘌呤核苷酸类似物的前药,候选药物拟在美国开展治疗埃博拉病毒(ebolavirus)感染三期临床(欧盟,二期临床),治疗严重急性呼吸综合症(SARS)和尼帕病毒(Nipahvirus)感染、塞卡病毒(Zikavirus)感染、马尔堡病毒(Marburgvirus)等处于临床前开发阶段。

所以,这是一种没有正式上市的药物。由于治疗的病毒都是一些严重的感染性疾病,病例并不是很多,所以临床进展不快。

由于此前未在中国开展任何临床,因此,常规上并不能在人体使用和试验。同时,由于非大量需求,国内也鲜有人跟进研究,仅能搜索到少量动物使用信息(未经证实)。

由于此次事件,吉利德公司(GileadSciences)的Remdesivir(瑞德西韦)在中国的随机、双盲、对照III期临床研究申请迅速获得批准。

显示将于2月3日开始,4月27日结束。计划入组例轻、中度新冠肺炎患者,由医院曹彬教授牵头。

此前,在年9月,美国FDA授予GS-治疗埃博拉病毒病孤儿药称号。年2月,GS-获得了欧洲委员会用于治疗埃博拉病毒感染的孤儿称号(EU/3/16/)。

埃博拉是在非洲一度暴发的严重传染性疾病,欧美人群包括中国都很少被传染,所以以孤儿药方式进行临床是适合的。

作用机制:

Remdesivir(GS-)是一种RNA聚合酶抑制剂,在体内转化为三磷酸核苷代谢物。通过阻断病毒RNA复制过程发挥作用。

病毒RNA依赖性RNA聚合酶,以RNA模板催化核糖核苷酸之间磷酸二酯键的形成,该方式负责RNA病毒基因组的转录和复制。

候选药物通过阻断RNA聚合酶的活性,抑制病毒的复制。这导致预防和治疗该疾病的病毒繁殖。

研究表明,目前用于治疗埃博拉病毒疾病临床开发的核苷酸前药Remdesivir可以在多个体外系统中抑制SARS-CoV和MERS-CoV的复制,对batCoVs、前贫血batCoVs和在原代人肺细胞中循环的当代人CoV也有效,从而显示广谱抗CoV活性。

在SARS-CoV发病小鼠模型中,预防性和早期治疗给予Remdesivir可显著降低肺病毒载量,改善疾病的临床症状和呼吸功能。

研发进展:

年5月,美国国立卫生研究院宣布:一项新研究发现,实验性抗病毒药物Remdesivir完全保护了四只非洲绿猴免受致死剂量的尼帕病毒的侵害。

美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所(NIAID)在CDC的实验室血清学和病理学支持下进行了猴子研究。

感染致死剂量的尼帕病毒的动物在感染后24小时接受第一剂Remdesivir静脉注射,然后连续12天每天接受静脉注射。NIAID小组在非洲绿猴感染后的92天内观察了这些动物。

结果显示:四只治疗组中的两只出现轻度的呼吸道症状,并在三周内消退;其他两只经过治疗的动物没有生病迹象。另外四只对照组非洲绿猴在接受致命剂量的尼帕病毒八天后全部死亡。

年3月,北卡罗来纳大学的研究人员报道说,该药物还抑制鼠类肝炎病毒(MHV)。后者与几种可引起呼吸道感染(有时甚至与SARS一样严重)的人类冠状病毒密切相关。

体外实验表明,Remdesivir抑制埃博拉病毒,并显示出低细胞毒性。在动物研究中,感染埃博拉病毒的猴子在第3天开始使用Remdesivir治疗其存活率为%。

结果表明:病毒载量大大降低,疾病的体征,包括内部出血和组织损伤,明显减少。

USAMRIID和北卡罗来纳大学的研究人员进行了体外测试,发现Remdesivir对MERS冠状病毒感染也具有活性。

Remdesivir在多种体外系统中抑制SARS冠状病毒和MERS冠状病毒的复制,这些系统包括原代人呼吸道上皮细胞的培养,这些细胞是被呼吸道冠状病毒感染的细胞。在SARS小鼠模型中,Remdesivir具有降低肺部病毒载量和改善呼吸功能的功能。

专利情况:

(1)化合物专利:年4月,吉利德科学公司申请了专利(PCT/US/),标题为“抗病毒膦酸酯类似物”。本发明涉及具有抗病毒活性的含膦酸酯的化合物。

(2)适应症专利:年10月,吉利德科学公司申请了专利(PCT/US/,如果专利有效的话,专利期应该是保护至年而且可以延长,但笔者没有做具体专利分析),标题为“治疗丝虫科病毒感染的方法”。本发明涉及治疗丝虫科病毒感染的方法和化合物,特别是用于治疗埃博拉病毒,马尔堡(Marburg)病毒和库埃瓦病毒。

No.2

结语

当前,新型冠状病毒在我国乃至全球10多个国家传播,形成了公共危机,而且目前缺乏有效的药物治疗手段。

同时,埃博拉病毒(ebolavirus)、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等其他严重病毒感染,也曾在全球人群中造成严重的流行性呼吸道疾病,目前尚无有效的预防和治疗措施。

Remdesivir作为一种潜在的有望在抗严重病毒感染方面发挥作用的新药被大家所重视。

但作为一种早期药物,虽然具有潜在的疗效,还是需要要通过严格临床进行验证才行。

用数据来证实或证伪,无论怎样,都要感谢那些不断开发探索新型药物为人类健康做出贡献的科学家们。

缩写说明

(1)埃博拉病毒(ebolavirus):

一种能引起人类和其他灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒,其引起的埃博拉出血热(EBHF)是当今世界上最致命的病毒性出血热,感染者症状与同为纤维病毒科的马尔堡病毒极为相似,包括恶心、呕吐、腹泻、肤色改变、全身酸痛、体内出血、体外出血、发烧等。死亡率在50%至90%之间,致死原因主要为中风、心肌梗塞、低血容量休克或多发性器官衰竭。埃博拉病毒危害极大,生物安全等级为4级(艾滋病为3级,SARS为3级,级数越大防护越严格)。病毒潜伏期可达2至21天,但通常只有5天至10天。埃博拉病毒主要是通过病人的血液、唾液、汗水和分泌物等途径传播。

(2)中东呼吸综合征(MERS):

一种新型冠状病毒导致的呼吸道疾病,目前发现的病例主要集中在中东与欧洲。MERS-CoV最早于年9月在沙特被发现,MERS的病原体与SARS同属冠状病毒科。目前认为该病毒来源于单峰骆驼等动物的可能性比较大。MERS的症状包括发热、咳嗽和呼吸困难、肺炎、肾功能衰竭和腹泻等消化道症状。根据目前资料,MERS传染性不强,仅具备有限的人传人能力,且被传染的病例多有遗传易感性。截止年5月25日,据世界卫生组织(WHO)公布数据显示,全球累计实验室确诊的感染MERS-CoV病例(简称MERS)共例,其中例死亡(病死率37.8%)。MERS的传播方式主要是飞沫传播和接触传播。

(3)马尔堡病毒(Marburgvirus):

一种与引起埃博拉病毒病的同科的一种病毒引起的严重高致命性疾病。这些病毒属于导致人类感染的已知最剧烈的病原体。马尔堡病毒引致的疾病起病很急,伴有严重头痛和严重不适。许多患者在5至7天内出现严重出血。致命病例通常出现某种形式的出血,经常是多个部位出血。马尔堡病毒的死亡率高达88%,年,马尔堡病毒爆发袭击了安哥拉国家的小儿科病房,由于无药可治,由于该病毒杀死了名感染患者中的名。

(4)尼帕病毒(Nipahvirus):

一种人畜共患病毒,被世界卫生组织列为年需要


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